日期：2025-11-21 11:30:02
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从新辅助到辅助，T-DXd为HER2阳性早期患者筑起生命防线
2025年10月17日-10月21日，欧洲内科学会（ESMO）年会在德国柏林隆重召开。作为全球肿瘤学领域最具影响力的学术盛会之一，ESMO大会汇聚了来自世界各地的专家学者，共同探讨肿瘤治疗的前沿进展。本届大会中，乳腺癌领域再度成为焦点，十余项研究入选突破性摘要。其中，DESTINY-Breast 11（DB 11）与DESTINY-Breast 05（DB 05）两项研究尤为引人瞩目，其卓越数据有望重新定义HER2阳性（HER2+）早期乳腺癌的治疗标准。这两项研究不仅填补了既往新辅助与辅助治疗阶段的关键证据空白，更标志着T-DXd在HER2+乳腺癌“全周期管理”闭环的形成。从晚期到早期，从挽救治疗到追求治愈，T-DXd正以卓越的疗效与可控的安全性，持续推动HER2+乳腺癌治疗格局的革新。
在此背景下，医学界肿瘤频道特邀青岛大学附属医院乳腺病医院王海波教授，围绕 DB11和DB05研究最新数据，深度解读其对HER2+乳腺癌治疗策略的深远影响。
困局待破：HER2+早期乳腺癌的治疗挑战
HER2+乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%，因侵袭性强、疾病进展较快，曾被认为是预后较差的乳腺癌亚型之一[3]。尽管抗HER2靶向治疗药物的问世显著改善了HER2+早期乳腺癌的生存预后，但治愈仍是HER2+早期乳腺癌治疗的终极目标。目前，在新辅助与辅助治疗阶段仍有部分患者面临显著的复发风险与治疗毒性挑战，现有策略尚未完全满足临床需求。
在新辅助治疗领域，从NOAH、HannaH研究到GeparSepto、TRAIN-2研究，双靶联合治疗已将病理完全缓解率（pCR）提升至67%，奠定了双靶联合化疗在新辅助治疗在早期乳腺癌中的核心地位[4-9]。然而，仍有近半数的患者为未达到完全病理缓解（non-pCR），尤其对于肿瘤负荷较大、激素受体阴性等高危特征患者，pCR率仍不理想，复发风险更为显著。更值得关注的是，尽管传统含蒽环类治疗方案在部分研究中显示出较高的pCR，但多项III期研究如TRYPHAENA、TRAIN-2和neoCARH一致表明，在含曲帕双靶的基础上，加用蒽环类药物并未进一步改善pCR。具体来看，TRYPHAENA研究中非蒽环类的TCHP方案pCR达64%，与含蒽环组的56%接近；同样TRAIN-2研究中两组pCR率也接近（67% vs 68%）。此外，在安全性方面，蒽环类药物带来了更高的治疗负担，其≥3级不良事件发生率（56% vs 38%）、严重不良事件（20% vs 11%）以及症状性左心室功能障碍发生率（6.1% vs 1.3%）均显著更高，限制了治疗的耐受性与患者生活质量[9-11]。后续研究在曲帕双靶基础上进行化疗“减法”，尽管安全性有所改善，却未能进一步提高pCR率[12,13]。小分子TKI和T-DM1在新辅助阶段的探索同样未能突破pCR瓶颈[14,15]。因此，新辅助治疗亟需一种既能突破pCR瓶颈、又可减少化疗依赖的高效低毒方案，尤其对于肿瘤负荷大、淋巴结阳性或炎症性乳腺癌等高风险人群。
在辅助治疗领域，KATHERINE研究的成果无疑是一大突破，确立了T-DM1在non-pCR患者中的标准治疗地位[16,17]。然而，即便接受了T-DM1治疗，仍有约12%的患者会在3年内复发，20%左右的患者会在7年内复发。并且亚组分析显示在初始不可手术、HR-或新辅助后淋巴结阳性的患者中，T-DM1的疗效远低于总体人群。此外，肿瘤异质性可能进一步限制T-DM1的疗效，例如部分患者在新辅助治疗前为HER2阳性，治疗后却转变为HER2低表达，这类患者能否从T-DM1治疗中充分获益仍是未解的临床难题。更令人担忧的是，HER2+是早期乳腺癌患者脑转移的独立风险预测因素，其风险是HER2-患者的2.6倍[18]。而T-DM1对脑转移预防疗效有限，未能显著降低中枢神经系统复发风险[19]。
基于此，当前HER2+早期乳腺癌临床实践，迫切需要兼具高效缓解与良好耐受性的新策略，为实现最终的“治愈”奠定坚实基础。
破晓双星：DB11与DB05引领疗效突破与治愈新程
今年ESMO大会上公布的DB11和DB05两项III期临床研究，标志着T-DXd正式进军HER2+早期乳腺癌领域，为优化早期高危患者的治疗路径提供了坚实的循证依据。
DB11：新辅助治疗的里程碑
DB11是ADC在HER2+乳腺癌新辅助治疗领域首个取得阳性结果的III期研究，开启了HER2+乳腺癌新辅助治疗的新篇章。这项全球性、多中心、随机、开放标签的III期临床试验，纳入了927例既往未接受过治疗的高危（cT3以上、N1-N3分期或炎性乳腺癌）HER2+早期乳腺癌患者，随机分配至三组：T-DXd单药组、T-DXd-THP序贯组以及标准ddAC-THP组。主要终点是盲态独立中心（BICR）评估的pCR，次要终点包括无事件生存期（EFS）、IDFS、OS和安全性等，额外结局分析指标残余肿瘤负荷（RCB）。
图1 DB11研究设计
研究结果显示T-DXd-THP组展现出卓越的疗效，ITT人群pCR达到67.3%，相较于ddAC-THP组的56.3%显著提升了11.2%（95%Cl 4.0-18.3；P＜0.003），展现出有统计学意义和临床意义的改善。亚组分析显示，无论患者的激素受体状态如何，均能从T-DXd-THP方案中一致获益。
此外，术后数据显示接受T-DXd-THP治疗的患者中，81.3%的患者切除的乳腺或淋巴结组织为RCB-0或RCB-I，而ddAC-THP治疗组为69.1%；在HR+患者中，近80%的T-DXd-THP治疗者为RCB-0或RCB-I。T-DXd-THP相较于现行标准方案不仅在pCR方面带来显著改善，在降低肿瘤残留负荷方面也具有明显优势，从而为患者后续治疗和长期预后奠定坚实基础。
图2 DB11的主要研究终点结果
图3 DB11的RCB结果
目前EFS数据成熟度仅4.5%，但已观察到一定的积极获益趋势。T-DXd-THP组EFS率为96.9%（95%Cl 93.5-98.6），而ddAC-THP组为93.1%（95%Cl 88.7-95.8），HR值为0.56（95%Cl 0.26-1.17）。
图4 DB11的EFS结果
在追求卓越疗效的同时，T-DXd-THP方案还展现了更优的安全性特征。与标准ddAC-THP组相比，T-DXd-THP组的≥3级不良事件发生率更低，两组分别为37.5%和55.8%。特别值得关注的是左心室功能障碍的发生率，T-DXd-THP组仅为1.3%，远低于标准组的6.1%。此外在临床高度关注的间质性肺病（ILD）方面，T-DXd-THP组≥3级ILD发生率仅为0.6%，且绝大多数为1-2级事件，通过规范的监测和管理，风险可控。
图5 DB11的总体安全性
DB05：辅助治疗的新标杆
紧随DB11之后公布的DB05研究，则进一步树立了辅助治疗的新标杆。这项规模更大的III期临床试验共纳入1635例HER2+高危早期乳腺癌患者，这些患者在新辅助治疗后乳房和/或腋窝淋巴结中均有残留浸润性病灶。高危定义基于新辅助治疗前的以下情况，包括不可手术早期乳腺癌（cT4,N0-3,M0或cT1-3,N2-3,M0），或可手术早期乳腺癌（cT1-3,N0-1）但在新辅助化疗后腋窝淋巴结阳性（ypN1-3）。患者按照1:1比例被随机分配至T-DXd组或T-DM1组，分别接受14个周期的辅助治疗。
图6 DB05的研究设计
研究结果显示，截至2025年7月2日，T-DXd组的3年无浸润疾病生存率（IDFS）达到92.4%，显著高于T-DM1组的83.7%，降低了53%的无浸润性疾病复发风险，这一获益具有高度统计学意义。并且所有预设亚组均显示出一致获益，包括不同年龄、地域、激素受体状态、疾病分期以及放疗方式等。
图7 DB05的主要研究终点领牛策略
图8 DB05的IDFS分析结果
特别值得关注的是，中枢神经系统转移历来是HER2+乳腺癌治疗中的难点和痛点。T-DXd在预防中枢神经系统转移方面展现出优势：T-DXd组的中枢神经系统复发率为2.1%，低于T-DM1组的3.2%；两组3年无脑转移间期（BMFI）分别为97.6%和95.8%，且相较于T-DM1组，T-DXd能降低36%的中枢神经系统疾病复发风险，填补了该领域的空白。
图9 DB05的次要研究终点结果
在安全性方面，与既往临床研究一样，尚未出现新的安全信号。T-DXd组的ILD发生率为9.6%，其中绝大多数为1-2级事件，5级ILD发生率仅为0.2%。左心室功能障碍发生率也较低，两组分别为2.9%和1.7%。更重要的是，超过72%的患者能够完成计划的14个周期治疗，这一比例与T-DM1组相当，在规范管理下，T-DXd的长期耐受性可控。
图10 DB05中特别关注不良事件的发生率
DB11和DB05两项研究相辅相成，不仅分别确立了T-DXd在新辅助和辅助治疗阶段的优势地位，更共同构建了T-DXd贯穿HER2+早期乳腺癌治疗全程的完整路径。这种全程管理的理念，使得患者既能在新辅助阶段获得更深度的病理学缓解，又能在辅助阶段获得更长期的无病生存获益，真正实现了从短期疗效到长期生存的跨越，从而最大化患者的长期治愈可能。
笃行致远：T-DXd擘画HER2+早期乳腺癌治疗新格局
从DESTINY-Breast01（DB01）研究的惊艳亮相，到DB03研究确立晚期二线治疗优势，再到DB09研究向一线治疗成功推进——T-DXd凭借其卓越的疗效，逐步重塑了晚期HER2+乳腺癌的治疗格局，也为其向早期阶段拓展奠定了坚实基础[20-23]。在此背景下，DB11和DB05两项III期临床研究的成功，标志着T-DXd的战略实现了从晚期到早期的关键跨越，预示着HER2+早期乳腺癌治疗模式或迎来根本性改变。
在新辅助治疗领域，DB11研究取得了历史性突破。T-DXd-THP方案不仅将总体人群的病理完全缓解（pCR）率提升至67.3%，更在传统上难以获得深度缓解的HR阳性（HR+）亚组中展现出卓越疗效，pCR率从对照组的52.3%提升至61.4%；而在HR阴性（HR-）亚组中，pCR率更是高达83.1%。目前，该方案在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的注册研究中，取得了迄今最高的pCR率，且各基线特征的患者群体普遍获益，其中高危患者的改善尤为显著。此外，T-DXd-THP方案在术后残留病灶控制方面同样表现优异，为后续辅助治疗策略的选择创造了有利条件。在安全性方面，该方案通过以抗体偶联药物（ADC）替代以蒽环类为基础的传统化疗，实现了显著的安全性优化：T-DXd-THP组≥3级不良事件发生率较ddAC-THP组降低18.3%（37.5% vs 55.8%）；间质性肺病/肺炎发生率控制在极低水平（4.4% vs 5.1%），且多数为轻中度；左心室功能障碍发生率仅为1.3%。因此，T-DXd-THP方案为高肿瘤负荷患者的新辅助治疗，提供了一个兼具深度缓解与良好耐受性的治疗新选择。
在辅助治疗阶段，DB05研究作为全球首个成功与T-DM1进行头对头比较的III期临床试验，直面并解答了KATHERINE研究遗留的临床难题。该研究聚焦于新辅助治疗后仍有残留病灶的高危患者群体——包括初诊时不可手术，或新辅助治疗后腋窝淋巴结仍为阳性（ypN1-3）的患者，证实T-DXd能将3年无浸润性疾病生存（IDFS）率提升至92.4%，显著降低53%的疾病复发或死亡风险。尤为重要的是，T-DXd在晚期研究中展现的中枢神经系统活性，在早期辅助治疗中再次得到验证——将中枢神经系统（CNS）复发风险降低36%，弥补了T-DM1在脑转移预防方面的局限，为高危患者提供了关键的脑保护解决方案。DB05研究的成功，不仅巩固了T-DXd在高危HER2+早期乳腺癌辅助治疗中的优势地位，更推动整体治疗格局向更精细、更前瞻的方向演变，标志着辅助治疗进入以深度风险分层为导向的新阶段。
以T-DXd为代表的新一代ADC药物， 正在系统性的重塑HER2+早期乳腺癌的治疗格局。DB11与DB05这两项里程碑研究证实，通过贯穿新辅助与辅助阶段的全程强化治疗路径，T-DXd能够为高肿瘤负荷和高危患者提供从“高效缩瘤”到“持久防复发”的完整疾病管理，有望进一步推动治疗目标从晚期的“生存延长”向早期的“趋近治愈”迈进。
前行之路：HER2+早期乳腺癌治疗的未竟之问与精准化探索
DB11和DB05研究系统回应了当前HER2+早期乳腺癌在疗效瓶颈与安全性困境方面的双重挑战 ，但临床实践中仍存在诸多关键问题亟待进一步探索：
治疗时机与顺序：随着T-DXd在新辅助和辅助阶段均显示出卓越疗效，如何科学的将其整合为最佳全程治疗策略，成为临床实践的核心议题。关键决策在于：是于新辅助治疗阶段早期启用T-DXd以期达成更高pCR，还是将其保留至辅助阶段，用于non-pCR患者的强化治疗。当前证据显示，DB11证实了新辅助T-DXd-THP可显著提升pCR率，但其长期生存获益尚待验证；而DB05则确立了T-DXd在辅助阶段针对残留病灶的疗效优势，然而，对于新辅助T-DXd治疗后仍未达pCR的患者，后续治疗方案仍不明确。 未来治疗将更加强调个体化，高危和non-pCR患者的初始策略需更为审慎，治疗时机与顺序的选择，将成为个体化决策的重点。
长期用药安全性监测与疗程优化：DB05研究中T-DXd相关ILD发生率为9.6%，虽多为轻中度，仍需建立完善的基线评估与影像学监测体系。值得注意的是，既往研究提示ILD发病中位时间为176天，而DB05研究中约70%患者完成了14周期治疗，因此治疗周期控制在6个月内是否可降低ILD风险值得探讨。同时，T-DXd与辅助放疗的时序安排（同步或序贯）对安全性和疗效的影响仍需明确。未来可以探索基于ctDNA等生物标志物的响应引导策略，助力实现个体化治疗时长，在保障疗效的同时优化安全性。
精准化分层治疗策略的考量：DB11研究提示，T-DXd单药组pCR率较低，提示其作为高危患者新辅助治疗的局限性，需联合强化治疗；然而，对于肿瘤负荷较低或淋巴结阴性的低危患者，采用单一ADC药物的治疗降阶或具探索价值。临床实践中，应综合肿瘤生物学特征、临床分期、治疗反应及分子标志物等多维度信息，进行个体化风险评估，从而制定强度匹配的新辅助治疗策略，实现疗效与治疗负担的最优平衡。
疗效预测生物标志物的探索：目前临床尚缺乏可靠的预测早期疗效的生物标志物，未来需深入研究HER2表达水平、基因突变状态、肿瘤微环境等因素与药物疗效的关系，以精准筛选获益人群，以最大化早期患者的治疗获益。
展望未来，随着上述关键问题的逐步阐明领牛策略，HER2+早期乳腺癌的治疗应用将迈入更精准、更安全、更个性化的全新阶段。我们期待以 T-DXd 为代表的新一代 ADC 药物，早日获批 HER2+早期乳腺癌相关适应症并落地临床，帮助更多患者实现 “更高治愈、更优生活” 的目标。
专家简介
王海波 教授 博士生导师
青岛大学附属医院乳腺病医院 院长
青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心 主任
青岛大学实体肿瘤临床转化研究院 院长
中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会 副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会 常务委员
中国医师协会微无创委员会乳腺分会 副主任委员
中国医学促进会乳腺整形分会 常务委员
山东省康复医学会乳腺疾病分会 主任委员
山东省临床肿瘤协会乳腺分会 候任主任委员
山东省医学会乳腺多学科协作分会 副主任委员
参考文献：
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