日期：2025-11-21 11:31:03
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洛拉替尼在经治ALK与ROS1阳性晚期NSCLC中展现出持久疗效与显著颅内活性，为精准治疗再添力证。
随着肺癌精准治疗的不断深入，ALK与ROS1基因融合作为（NSCLC）中的重要驱动变异，其治疗策略日益完善。洛拉替尼作为第三代ALK/ROS1-TKI，以其卓越的血脑屏障穿透能力及对多种耐药突变的抑制作用，在全球多项临床研究中表现出突破性疗效。然而，其在真实世界中的应用数据，尤其是在经多线治疗人群中的表现，仍有待进一步丰富。近日，发表于
Cancer Treatment and Research Communications上的洛拉替尼在西班牙同情使用项目中的回顾性研究结果，系统评估了其在 ALK与ROS1阳性晚期NSCLC患者中的疗效与安全性，为临床实践提供了重要的现实世界证据。
研究背景
ALK与ROS1基因重排分别见于约3%–5%与1%的NSCLC患者，构成两类独特的分子亚型。尽管第一、二代TKI显著改善了患者的生存结局，但耐药问题及中枢神经系统转移仍是治疗中的主要挑战。洛拉替尼作为一种具有高血脑屏障穿透能力的第三代TKI，不仅能有效抑制包括G1202R在内的常见耐药突变，还在国际多中心研究中显示出优异的全身及颅内疗效。
尽管洛拉替尼已获美国FDA与欧洲EMA批准用于ALK阳性NSCLC的一线及后线治疗，但其在ROS1阳性患者中仍处于同情使用阶段，且其在真实世界中的疗效与安全性数据尚不充分。特别是在经多线TKI治疗、伴有脑转移的复杂患者群体中，洛拉替尼的表现亟需现实世界证据加以验证。本研究旨在通过分析西班牙全国范围内同情使用项目中的数据，全面评估洛拉替尼在ALK与ROS1阳性晚期NSCLC患者中的临床应用价值。
研究方法
本研究为一项多中心、回顾性、观察性研究，共纳入103例患者，其中61例为ALK阳性，42例为ROS1阳性。所有患者均在接受至少一种前期TKI治疗后进展，并纳入西班牙洛拉替尼同情使用项目。研究收集了患者的基本临床特征、前期治疗经历、疗效反应及安全性数据。
疗效评估主要依据RECIST 1.1标准出彩速配，颅内反应则采用改良RECIST 1.1进行评估。研究终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性指标。统计方法采用描述性分析与Kaplan-Meier生存分析，全面呈现洛拉替尼在真实世界中的治疗效果。
研究结果
疗效及生存分析
在ALK阳性队列中，洛拉替尼治疗的cORR为32.8%，mPFS为11.2个月。值得注意的是，颅内客观缓解率ORR达到47.6%，且在可评估脑转移患者中进一步提升至58.8%。
随着前期TKI治疗线数的增加，疗效呈现递减趋势：接受1种、2种及≥3种前期TKI治疗患者的mPFS分别为15.1个月、11.1个月与7.6个月。
在ROS1阳性队列中，洛拉替尼表现出更高的ORR，达47.6%，其中CR为16.7%，mPFS为10个月。颅内ORR为44.4%，在可评估脑转移患者中升至57.1%。
安全性分析
安全性方面，洛拉替尼的表现与既往研究一致。最常见的不良事件包括高脂血症与水肿，神经系统与精神类不良事件发生率较低，且多数为1-2级。剂量调整与对症处理有效控制了多数不良事件，仅少数患者因毒性终止治疗。
讨论与临床意义
本研究作为西班牙规模最大的洛拉替尼真实世界研究之一，不仅验证了其在经治ALK与ROS1阳性NSCLC患者中的持久疗效，更凸显了其在中枢神经系统转移控制方面的卓越能力。特别是在ROS1阳性患者中观察到的较高缓解率与持久疗效，为这一人群的治疗选择提供了有力支持。
从治疗策略角度看，本研究再次证实了洛拉替尼在后线治疗中的重要地位。其在多线TKI治疗失败后仍能实现超过30%的ORR与超过10个月的PFS，显示出显著的临床价值。值得注意的是，随着前期治疗线数的增加，疗效逐渐下降的趋势提示我们，在合适的治疗时机介入洛拉替尼可能获得更大获益。这一发现与药物作用机制密切相关：随着TKI治疗线数的增加，激酶域可能产生更为复杂的复合突变，导致对洛拉替尼的敏感性降低。
在颅内疗效方面，洛拉替尼的表现尤为突出。近60%的颅内缓解率在经治患者中堪称卓越，这与其优异的血脑屏障穿透特性密切相关。考虑到ALK与ROS1阳性NSCLC患者中脑转移的高发生率，这一特性使洛拉替尼成为伴有中枢神经系统转移患者的优选治疗方案。
安全性管理方面，本研究提供了真实世界中洛拉替尼不良事件管理的宝贵经验。虽然高脂血症等代谢异常较为常见，但通过规范的剂量调整与对症支持，多数患者能够继续治疗而不影响生活质量。这一发现增强了临床医生在使用洛拉替尼时的信心，也为建立标准化安全管理流程提供了依据。
研究局限与展望
本研究作为回顾性分析，存在一定的局限性，包括缺乏对照组、影像评估方法的差异以及分子标志物数据的缺失等。特别是对耐药机制的探索不足，限制了对疗效差异的深入理解。未来研究应聚焦于生物标志物的开发与验证，通过液体活检与组织测序等手段，揭示洛拉替尼敏感性与耐药性的分子基础，推动个体化治疗的发展。
同时，随着新一代ROS1抑制剂如瑞普替尼、他雷替尼等的研发进展，洛拉替尼在治疗序列中的最佳定位仍需进一步探索。特别是在ROS1阳性患者中，如何基于分子特征与治疗历史优化治疗策略，将成为未来研究的重要方向。
结语
本研究通过分析西班牙同情使用项目中103例ALK与ROS1阳性晚期NSCLC患者的数据，证实了洛拉替尼在真实世界中的卓越疗效与可控的安全性。其在多线经治患者中仍能实现持久的疾病控制，特别是在中枢神经系统转移管理方面展现出显著优势。这些数据为洛拉替尼在临床实践中的合理应用提供了坚实证据，也为未来治疗策略的优化指明了方向。随着更多真实世界数据的积累与生物标志物研究的深入，洛拉替尼有望在ALK与ROS1阳性NSCLC的全程管理中发挥更加重要的作用。
参考文献：
[1] Calles A, et al. Efficacy and safety of lorlatinib in patients with ALK- and ROS1-rearranged metastatic non-small cell lung cancer treated within the compassionate use program in Spain. Cancer Treat Res Commun. 2025;43:100905.
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