日期：2025-11-21 11:45:38
从切片到生存预测天添盈，MMES模型助力个体化预后评估与精准治疗。
胃癌是全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性。据2022年数据显示，胃癌在所有肿瘤中发病率排名第五，仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌，而死亡率排名第四，仅次于肺癌、结直肠癌和肝癌，每年新发病例数接近97万，死亡病例接近66万[1]。胃癌的显著特点在于高度的分子及表型异质性，同时其肿瘤微环境也表现出复杂的个体间和肿瘤内差异。这些因素共同导致了预后评估和精准治疗的困难。因此，如何有效刻画胃癌的肿瘤微环境异质性，以实现更为准确的预后预测和治疗决策，成为研究的关键问题。HE染色病理图像能够反映肿瘤及周边组织的细胞结构和组织形态，是观察肿瘤微环境的重要方式。然而，HE图像在免疫细胞类型区分及免疫微环境解析方面存在不足，难以展示免疫细胞的精细构成与功能状态。多重免疫组化技术能够在同一张组织切片中对多个免疫相关蛋白标志物进行定量和空间分布分析，从而提供肿瘤免疫微环境的关键信息。尽管已有研究尝试利用HE或多重免疫组化（mIHC）单一模态数据进行胃癌预后预测，但缺乏能够整合两者互补优势的模型。
近期《Computer Methods and Programs in Biomedicine》上发表了一项研究提出了一种多步多模态集成生存模型（MMES）[2]，通过引入分步建模的策略，将复杂的整体生存预测任务分解为可控的小任务，在每一步采用轻量化模型以降低过拟合风险，并通过整合HE染色图像和mIHC数据实现信息互补。该模型的设计思路在于利用HE图像提取组织学结构特征，同时利用mIHC数据捕捉肿瘤免疫微环境的空间分布信息，再结合患者临床资料进行预后建模。本文特对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。
研究设计
在研究设计方面，共纳入456例胃癌患者的多中心组织芯片样本，所有患者均经病理确诊，并具备完整的随访信息。每例患者的样本包括一张HE染色切片和一张七色六标记的mIHC切片，标记物涵盖CD68、CD163、CD8、FOXP3、PD-L1及panCK。根据时间顺序，患者被划分为训练队列和两个独立的测试队列。此外天添盈，研究还引入TCGA-STAD队列中的354例患者全视野切片，以评估模型的迁移能力。
图1 模型输入数据预处理的流程图解
研究结果
研究显示，MMES模型在测试队列中的表现显著优于端到端多模态模型。在总体测试集上，MMES模型的一致性指数为0.622，高于端到端离散模型（0.569）和连续模型（0.563），提升幅度为9.9%；其平均时间依赖AUC为0.636，同样较端到端模型提高了11.3%。进一步分析表明，多模态整合带来了明显优势。单模态模型（HE为0.602，mIHC为0.589）以及仅基于临床资料的模型（0.579）均低于MMES模型，提示HE与mIHC的互补性能够显著提升预后预测性能。值得注意的是，HE特征对预后的贡献度高于mIHC，这与HE特征提取依赖于大规模预训练模型，而mIHC特征提取需在小样本下从头训练有关。然而，两者结合能显著增强模型的鲁棒性。此外，验证了MMES模型风险评分的独立预后价值。Cox回归分析显示，HE风险分数和mIHC风险分数均为显著预后因子，其风险比值分别为36.49和3.23，均具有高度统计学意义。根据风险评分中位数将患者分为高低风险组后，无论在单个测试队列还是合并队列中，均可显著区分患者的生存差异。尤其是在预后较难判断的中低分级患者中，风险评分依旧表现出良好的区分能力。
图2 MMES在胃癌预后测试队列中的表现天添盈
在特征提取对比实验中，Virchow模型在HE图像特征提取方面展现出最佳性能，显著优于UNI模型及基于核超图的HGNN方法；而在mIHC数据处理中，HGNN在捕捉细胞超图特征时表现优于GCN、GAT和GIN等传统图神经网络。上述结果提示，预训练模型在小样本病理数据下具有明显优势，而高阶超图建模则更有助于揭示细胞间的复杂相互作用关系。进一步的全视野切片实验验证了模型的可扩展性：在TCGA-STAD队列中，结合Leiden聚类的超块图策略与“簇内均值+簇间最大值”的集成方法，MMES模型在五折交叉验证中获得C-index0.637和AUC0.672，且风险评分依旧作为独立预后指标存在，表明该模型具备由组织芯片向全视野切片迁移的潜力。
此外，热图分析揭示了MMES模型在解读TME与TIME模式上的价值。结果显示，在TME层面，低风险区域坏死细胞比例较高、成纤维细胞比例较低，而高风险区域则呈现相反特征，提示坏死细胞增多可能与良好预后相关，而成纤维细胞富集可能提示肿瘤进展。在TIME层面，低风险区域富含CD8+T细胞，且M1型巨噬细胞与肿瘤细胞关系紧密，表现为活跃的免疫环境；相对地，高风险区域则CD8+T细胞稀少，M2型巨噬细胞远离肿瘤细胞，呈现免疫抑制状态。上述发现不仅验证了模型的临床解释力，也为理解肿瘤微环境异质性提供了新的证据。
总结
本研究通过多步建模有效克服了小样本条件下端到端模型的局限，充分利用HE与mIHC的互补优势，显著提升了胃癌预后的预测准确性。结果显示，MMES模型不仅在整体人群中具有稳定预测性能，而且在预后难以判断的中低分级或中期患者中同样展现出独立预后价值；同时，初步的全视野切片扩展实验进一步验证了其临床转化的潜力。尽管本研究仍存在回顾性设计、缺乏治疗方案信息、mIHC标志物数量有限及预测准确性仍待提升等局限，但随着更大规模多模态数据库的建立和方法的不断优化，MMES模型有望在精准医学时代实现个体化预后评估与临床治疗决策的广泛应用。
参考文献：
[1] 王洛伟，杜奕奇，柏愚，等. 中国消化道肿瘤的早诊早治现状及挑战[J]. 中国实用内科杂志, 2025, 45(5): 353-356.
[2] Gao R, Yuan X, Sun Y, et al. Enhancing gastric cancer prognosis prediction via multi-step multi-modality ensemble survival modeling of HE-stained images and mIHC data[J]. Computer Methods and Programs in Biomedicine, 2025: 108971.
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